白癜风治疗最好方法 http://m.39.net/baidianfeng/a_4249431.html·“HH-是大分子重组蛋白药物，成本高于通常的小分子药物。已完成的多项全球临床研究表明，HH-具有良好的治疗和预防新冠的效果。在病毒中和实验中，它对最新奥密克戎BF.7和XBB变异株仍保持了高效的中和能力。”·“新冠病毒类感染未来可能和流感病毒类似，成为较为常见的呼吸道疾病，希望HH-有助于大家对这一疾病的常态化防治。”年1月8日，国家卫健委专家评估组初步确认，新型冠状病毒为武汉不明原因肺炎疫情病原。身在北京的李文辉一时间感到难以置信，“‘老冠’（非典SARS病毒）走了，新冠又来了。”李文辉，现为北京生命科学研究所资深研究员，清华大学生物医学交叉研究院教授，华辉安健（北京）生物科技有限公司创始人。17年前，李文辉和其他同事包括妻子隋建华是SARS冠状病毒受体ACE2全球最早的发现者。在后来的日子里，他们先后回国入职北京生命科学研究所，潜心攻坚，合力发现乙肝病毒功能性受体，赢得了世界级声誉。李文辉也因此获得未来科学大奖生命科学奖。年，李文辉夫妇和同事作为科学创始人，共同成立华辉安健（北京）生物科技有限公司（以下简称“华辉安健”），一步步探索乙肝、丁肝抗病毒药物的研发。新冠疫情下，李文辉果断放下其他工作，提出抓紧开发广谱性抗新冠病毒药物。基于对SARS病毒的了解，他深知，新冠病毒容易突变、逃逸中和抗体，最好的选择就是利用ACE2受体开发药物，阻断病毒对人体的感染路径。短短两个月时间，他们就设计出了HH-分子，之后开发成雾化吸入剂和鼻喷雾剂。已完成的多项全球临床研究表明，它具有良好的治疗和预防新冠的效果。在病毒中和实验中，它对最新奥密克戎BF.7和XBB变异株仍保持了高效的中和能力。目前该药物正准备开展三期临床试验，一直忙碌不停的李文辉终于松了口气，腾出时间接受澎湃科技记者专访。他期望这款药物能在完成临床研究后获得国家药监局批准上市，以应对今年秋冬季或以后可能出现的新疫情。“新冠病毒类感染未来可能和流感病毒类似，成为较为常见的呼吸道疾病，希望HH-有助于大家对这一疾病的常态化防治。”李文辉说，“新药研发有其内在的规律和要求，（错过疫情高峰）没有大的遗憾。”李文辉和隋建华是最早发现SARS冠状病毒受体ACE2的团队成员。受访者供图SARS病毒受体最早发现者年，在协和医科大学获得博士学位的李文辉，来到哈佛大学医学院从事博士后研究。他当时主攻的是艾滋病毒研究。年非典疫情期间，李文辉从探亲的家人和新闻媒体上得知疫情严重后，对病原产生了好奇。当年4月，世卫组织确认病原是冠状病毒的一个变种，他就希望能搞清楚这个病毒究竟是如何感染人的。在病毒学中，寻找病毒在人体细胞上的受体，是研究的重要出发点和指导，也是全球竞争激烈的科研制高点。李文辉向其合作导师迈克·法赞（MichaelFarzan）提出，尽快寻找SARS病毒的细胞受体，并得到大力支持。在很快排除已知冠状病毒的受体后，李文辉尝试了几种技术路线，最后成功采用直接的生化鉴定方法，用SARS冠状病毒的棘突蛋白作为“鱼饵”，“钓”出SARS病毒受体。前期科学家们对老鼠肝炎病毒（一种冠状病毒）和人类艾滋病毒侵入机制的研究，为认识冠状病毒蛋白的功能和结构打下了基础，指导了发现SARS冠状病毒受体的实验。冠状病毒棘突S蛋白结构可以分为两段，需要使用其中一段包括受体结合结构域（RBD）做研究。这项研究能够迅速推进，得益于生物学的整体发展：年4月14日，人类基因组计划的测序工作宣告完成，所有蛋白质序列都在数据库中。而在技术上，质谱鉴定技术日臻成熟，一旦发现可能结合的受体，就可以做蛋白质鉴定。“当时方法有好几种，我们选择的研究策略和技术路线，现在回想起来还是比较前瞻的，也是契合当时实际的，基础科学发展到一定阶段可以支撑的。”李文辉说。隋建华熟悉流式细胞仪的操作，在短期内就发现S蛋白能结合特定细胞。有一晚，他们加班到很晚，找出一株细胞，出现了很小的信号偏移。隋建华肯定地认为，这就是阳性信号。最后，他们正是利用这株细胞，一步步完成了受体鉴定实验。一个周末的早上，李文辉在实验室里接到传真，看到了受体的分析结果：ACE2，在当时这还是科学界颇为陌生的一个新分子。巧合的是，隋建华的研究生课题涉及心血管的重要分子ACE1，当看到ACE2可能是SARS病毒受体时，他们颇有点意外。后来，在合作者们的帮助和共同努力下，很快完成了一系列实验，证明ACE2就是SARS病毒受体。五年后，李文辉回国入职北京生命科学研究所，历经五年潜心攻坚，发现乙肝和丁肝病毒受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）。这项工作被誉为乙肝病毒研究领域四十多年的里程碑，其研究思路与发现SARS病毒受体有类似之处。回忆这段科研历程，李文辉说，“我经常也在考虑，科学的延续性还是蛮重要的。”“做难而正确的事”，一直是李文辉的科研格言。“科学发现的过程很多时候并不是突然灵机一闪，它更像攀登一座高山，每一步都得努力去做到、去做对，不停地调整、思索、往前探索，最后才能到达目标。”在他看来，最终只有少数人在基础科学前沿做出重大改变，“这不是整齐划一的，对登山者不能用培养集体舞的思维方式来要求和培养，加大支持对于原创性有要求的年轻科学家，这可能还是一个比较现实的问题。”广谱新冠药物开发李文辉介绍，在SARS病毒受体发现后，他们又与合作者一起解出了ACE2头部金属蛋白酶区和S蛋白RBD复合物的结构。当时遗留的一个问题——ACE2的全长结构，直到年2月，由西湖大学周强实验室利用冷冻电镜技术解析，同时新冠病毒S蛋白RBD和ACE2全长蛋白复合物的三维结构也被成功解析。ACE2-B0AT1复合物的冷冻电镜密度图。图片来源：西湖大学“新冠病毒S蛋白和ACE2结合的基本作用方式，以及病毒学的意义方面，本质上和SARS病毒没有特殊变化，还是保持了原来的规律。”李文辉说。现如今，无论是RBD还是ACE2，都成了新冠病毒科普中耳熟能详的名词。去年，一款针对熊去氧胆酸（UDCA）“老药新用”治疗新冠可行性的研究，曾一度引发市场热捧。但李文辉指出，这是一项相对早期和探索性的实验，UDCA通过FXR受体减少ACE2在细胞表面的表达量来发挥作用，推测在人体上可能有预防或治疗的效果，“目前证据不足，离治疗还是比较远，在媒体上稍微有点过度解读。”据不完全统计，全球在研的靶向ACE2新冠药物有22款。李文辉介绍，除了降低人体细胞ACE2的表达或活性，阻断ACE2和病毒的结合以外，还有一种方法是“拿ACE2作为武器去对抗病毒”，ACE2药物提前和病毒结合，阻断它感染人体的路径。李文辉选择的药物研发路线是后者。他表示，病毒与ACE2的结合，从结构上看，是多点位的结合，不依赖酶活性，小分子难以阻断这种结合。此外，由于病毒刺突蛋白易于突变，ACE2的中和抗体，也很容易失效，因此较难走到研发后期阶段。“用ACE2对抗新冠病毒，原理上很简单、直接，就是把受体做成一个门板或盾牌，把病毒堵住。很多人都可以想到这个办法，真正的难度在于要做什么样的门板或盾牌，用什么材料，做多大，其实需要很多考虑。”李文辉另辟蹊径，将ACE2的头部片段拼成了一个五聚体，“就像雪花一样，有十个ACE2‘门板’，对病毒的亲和力呈指数级增加，中和效果也增加很多，能使病毒S蛋白失活。它的特点是高效、抗突变。”在他看来，这是ACE2药物候选分子中最好的设计选择，也是目前推进到临床试验后期“走得最好、最快的”。李文辉介绍，HH-是大分子重组蛋白药物，成本高于通常的小分子药物，但它是有高度区分度的产品，尤其适合对安全性要求高的人群，可靠方便。公开资料显示，HH-雾化吸入剂和鼻喷雾剂已在中国、澳大利亚、南非等地开展临床试验，其给药方式适用于对安全性有高要求和有基础疾病的患者。已在多项全球临床研究中，完成了早期系列的临床试验和评估，证明具有良好的安全耐受性，并展现出具有预防和治疗效果的积极信号。截至今年3月底，中国已有6款新冠口服药获批上市。在李文辉看来，HH-是领域内十分创新的产品，和国内外获批的药物差异化明显，有较好的互补性，也得到了各方的支持，进展顺利。“新药研发有其内在的规律和要求，（错过疫情高峰）没有大的遗憾。”华辉安健在研管线进度。图片来源：华辉安健
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