记者王鸿良据报道，英国国家医疗服务体系与布里斯托大学等研究机构不久前联合开展了一项临床试验，首次将实验室培养的红细胞注入人体内。已经有两名志愿者接受了5至10毫升人造血液，目前身体状况良好，尚未报告任何不良反应。对于人造血液的追求，人类其实已经走过数十年的历史，而英国的新试验意味着人造血液研发进入了新时代。我们邀请知名科普作者张田勘一起来聊聊这个话题。人造血液尝试始于七十多年前年，奥地利医学家卡尔·兰德斯坦纳发现了ABO血型，让输血救人成为了可能。然而输血既受到献血者人数和献血量的限制，还受制于血型。特别是第一次和第二次世界大战期间，由于伤员失血过多却没有足够的血源输血，使一些本来可以挽回的生命丧失了。因此，研发人造血液以替代人自身血液的想法便产生了。到了20世纪中后期，由于献血和输血造成一些传染病如艾滋病、乙肝、丙肝等的传播和流行，也让人对输血用血产生恐惧，因此研发安全的人造血液更成为一种现实的选择。血液是一种特别的液体器官，其中的物质特别丰富，包括白细胞、红细胞、血小板，以及大量的电解质、蛋白质等。由于人类全血成分非常复杂，人造全血几乎是不可能的。因此，从最初到今天的人造血液都只是仿制了血液中的某些成分。从历史发展的过程看，人造血液的类型可以分为：提高血容量的溶液；具有携氧功能的氟碳化合物；提供氧气的人工合成血红蛋白或天然血红蛋白；包含红细胞和血小板的人造血；由干细胞生成的红细胞。现在，由干细胞生成的红细胞成为人造血液进入新时代的标志。年，右旋糖酐首次应用于临床，这其实是最早的人造血液，因为右旋糖酐在人体内水解后会转变成较低分子量的化合物，与血浆具有相同的胶体特性，会迅速代谢成葡萄糖，并能扩充血容量、维持血压，因此可用于出血及外伤休克时急救。年，一种新型的氟碳化合物乳剂作为人造血液首次在日本应用于人体单肾移植手术。不久，美国也报道了把这种人造血液输给一位信仰宗教、拒绝输血的老人治疗血液病，获得成功。这种人造血液是白色的，各种血型的人都能使用，也被称为万能血液。氟碳化合物乳剂也称氟碳代血液，是由全氟化合物组成的胶体超微乳剂，具有良好的携氧能力，在一定浓度和氧分压条件下，其氧溶解度为水的20倍，比血液高2倍，因此在携氧功能上被认为可以替代血液。之后，这类氟碳化合物乳剂有了多种类型。人造血红蛋白出现人造血液在后来发展为用人工合成血红蛋白或天然血红蛋白来携氧，它们有一个全称，叫做基于血红蛋白的载氧溶液（HBOC）。其中比较突出的是Hemopure，这是一种化学性质稳定的牛血红蛋白分子溶液。与其他产品不同的是，Hemopure在室温下（2℃至30℃）放置3年也还有极高的通用相容性和稳定性。它的体积是人红细胞的千分之一，易于通过大失血患者形成的障碍性毛细血管，对缺血机体和缺氧组织器官或高原缺氧环境下的高危人群能快速高效补氧。由于这些特性，它可以代替心脏和腹部主动脉手术病人的部分输血，因为它在手术中作为复苏液输注能让病人很好地耐受。该产品年在南非获得人用许可，但是由于担心疯牛病传播（人造血中可能包含朊病毒），后来临床使用并不普遍。另一种HBOC产品是Oxyglobin，在美国和欧洲获准应用于治疗狗的贫血（兽用人造血），但有不良反应，包括导致血管收缩、血压升高、氧化应激，损伤血脑屏障内皮细胞，引起细胞凋亡，以及导致内皮、神经、肾铁沉积等。年，医院的一个研究小组研发出了一种人造血液，包括人造红细胞与人造血小板，被包裹在脂质体的囊泡之中。把这种人造血液输入受到严重伤害的兔子体内时，10只兔子中有6只幸存了下来，这个比例与接受真正血液输血的兔子存活率相似。在该过程中，既没有出现血液凝固，也没有产生任何其他负面影响。这种人造血液可以在室温下储存超过一整年，并且没有血型限制。上述所有人造血液的使用都有限，也并未普及，因为与真正的红细胞和血液相比，还有很大差距。英国人造血液新试验英国此次的人造血研究，除了现在的两位受试者，之后还将有至少8名志愿者参加这项试验。所有志愿者将间隔至少4个月接受两次少量红细胞输入：一次为人造红细胞，另外一次为天然红细胞。英国这次的人造红细胞是由人的干细胞衍生而来，因此，从来源的丰富性和人体所能接受的程度来说，都要比以前的人造血液更好。由于这些特点，来源于干细胞的人造血液被视为人造血液的新分水岭。这次研究是在几年前一项研究的基础上进行的。年，杨·弗雷恩等人在《自然通讯》上发表的一篇文章指出，从成人和脐带血祖细胞体外生成红细胞的方式尚未成熟，因此他们提出另一种生成红细胞的方式，让早期成体红细胞永生化，从而可以连续供应红细胞。永生化的红细胞可有效分化为成熟的功能性网织红细胞，并通过过滤分离而获得。现在，英国国家医疗服务体系血液与移植中心、布里斯托大学、剑桥大学等机构合作，在年这项研究的基础上进行了世界上第一个人造红细胞的临床试验。研究人员从健康人捐献的约毫升血液中分离出50万个造血干细胞，在实验室里培养出亿个红细胞，最终筛选出约亿个成熟的适合输入人体的红细胞。研究发现，这些从永生化细胞系分化而来的成熟红细胞与体外培养的红细胞在功能和分子水平上没有差异，也没有异常的蛋白表达。但是，这些人造红细胞是否能达到与人体红细胞一样的功能，还有待试验期间和之后的观察。由于人造红细胞是由造血干细胞培育而来，比从献血者中获得的红细胞更新鲜，因此人造红细胞输血可维持更久的时间，相同时间内患者需要输血的次数更少。另外，人造红细胞的服务对象是镰状细胞病、造血障碍和稀有血型失血者，一则这些病人难以获得匹配的献血，二则献血输血可能造成输血反应，如受血者体内的抗体对献血中的外来抗原相互作用产生溶血反应。但是，英国现在试验的这种人造红细胞也有缺点，一是产量少，二是价格昂贵，因而在使用上可能会受到限制。研究发现造血新来源对英国这种人造血液的缺点，也有解决方案，而且正在探索之中。普通人平均每毫升血液中有2万亿个红细胞。这就需要对人造红细胞从来源和生成方式上加以改进，才能获得更多的人造红细胞，以供输血之用。美国哈佛医院的研究团队发表于年6月15日《自然》上的一篇文章指出，血细胞并非只来自血液干细胞，而是可能也来自胚胎多能祖细胞。胚胎多能祖细胞会在胎儿时期到成年的过程中产生大部分血液，然后随着年龄增长逐渐减少。这个发现为血液生成提供了新的来源。让成体血液干细胞转化为红细胞是一种来源，但是，这种来源单一，而且量少。过去有研究人员提出，利用诱导多能干细胞（iPSC）来制造血液，但是也要经过一系列的诱导和基因转化，直到现在也还没有获得成功。现在发现了胚胎多能祖细胞意味着造血有了新的来源。其一，可以通过生长因子或免疫信号因子延长人体内胚胎多能祖细胞的寿命，这就有了制造血液的新来源。其二，可以用基因修饰的方式处理造血干细胞，使它们更像胚胎多能祖细胞，这样也能制造血液。更重要的是，利用胚胎多能祖细胞制造血液能获得全血形式的血液，由它们产生的血液包括红细胞、白细胞和血小板等。因为，胚胎多能祖细胞实际上是比正常血液干细胞更丰富的淋巴细胞来源。淋巴细胞在免疫反应中发挥着关键作用，包括B细胞和T细胞。这也意味着，如果能从体外培养胚胎多能祖细胞并制造出人造血液，可能比目前的人造红细胞更全面、更实用，因为培养出来的人造血液既有红细胞，也会有白细胞和血小板等。所有这些研究都提示，人造红细胞有望突破，人造全血也有可能在未来研发出来，只是需要进一步探索人的血液源头、产生机理和产生方式，把这些因素结合起来，大量制造可供临床使用的人造血液甚至全血，都是有可能的。图片来源：视觉中国